Пептиды-аналоги нейротрофинов Фармакологически приемлемые соли кальция Нейротрофины - это белки, играющие важную роль в функционировании нервной системы, регулируя клеточную пролиферацию, дифференцировку, процессы выживания нейронов, участвуя в механизмах нейрональной пластичности. Мемотен содержит пептидные аналоги нейротрофинов.
Мемотен содержит современный препарат для восстановления эффективной работы мозга.
Мемотен – уникальный препарат для памяти и повышения интеллектуальных способностей. Обладает ноотропным, нейропротективным и вегетостабилизирующим действием. Способствует улучшению кровообращения и работы мозга. Улучшает запоминание, хранение и воспроизведение информации. Защищает клетки мозга от разного рода повреждающих воздействий и гипоксии.
Улучшает когнитивные (умственные) функции, увеличивает IQ, улучшает память и внимание, снижает утомляемость, повышает работоспособность, уменьшает головокружение и головные боли, способствует нормализации сна, улучшает эмоциональный фон.
Нейротрофины обеспечивают регуляторную и защитную функции мозга в условиях нормы приспособительных процессов и при патологии. Установлена связь нейрогенеза (трансформации нейральных стволовых клеток) и нейротрофинов, и в организации пластичности мозга, и его защите.
Минипептиды, структурные аналоги нейротрофинов – новая форма терапии возрастных и нейродеструктивных заболеваний. Современная концепция предупреждения старения с использованием минипептидов предусматривает использование веществ, модулирующих активность эндогенных нейротрофинов.
Старение мозга и нейротрофины. Старение представляет собой неизбежный процесс аккумуляции негативных изменений в клетках, которые снижают способность выживания. Возрастные изменения являются результатом суммации генетических факторов, влияния окружающей среды и заболеваний, переносимых в течение жизни. Старение характеризуется накоплением материалов, «изношенных» клеточных и субклеточных структур (органелл), которые снижаю эффективность биологических процессов, необходимых для поддержания гомеостаза и адаптивного выживания в предлагаемых обстоятельствах. Нарушение биологических процессов в клетках и в организме в целом обусловлено снижением активности репаративных механизмов, которые ликвидируют возникающие клеточные повреждения при старении.
Структура мозга меняется в течение жизни. Онтогенетические исследования, проведённые с помощью магнитно-резонансной томографии показывают, что объёме мозга и его желудочковая система постепенно редуцируются. Потеря веса мозгав диапазоне от 60 до 90 лет выражается в 35%-ной редукции гиппокампа, 15% -ной коры мозга и 25%-ной белого вещества. Однако отдельные паттерны этих изменений достаточно гетерогенны даже в здоровом мозге и затрагивают, в первую очередь, переднюю и теменную кору, таламус, putamen и nucleusaccumbens. Толщина кортикального слоя и субкортикальный объём могут меняться в течение одного года на 0,5-1,0%. Эти изменения сопровождаются редукцией синаптических узлов и уменьшением синаптических узлов, и уменьшением нейрональных контактов. До 50% уменьшается протяженность миелинизированных аксонов.
В возрастном мозге выявляются существенные изменения сосудистой системы. На макроскопическом уровне отмечается редукция плотности сети микрососудов, ведущая к снижению микроциркуляторного кровотока и кислородного обеспечения ткани. На клеточном уровне изменения в сосудистой стенке (её утоньшение) сопровождаются сниженной экспрессией рецепторов нейротрофических и ростовых факторов, регуляторов роста и выживания клеточных систем. Потеря массы миоцитов и уменьшения диаметра сосудов, и связанное с тем снижение способности поддерживать напряжение внутрисосудистого давления влечёт ухудшение кислородной оксигенации. Возрастные изменения церебральной кровеносной системы обусловливают пониженную активность циркулирующих ростовых факторов, что ведёт к сужению функционирующих сосудов. Все эти изменения не могут не отразиться на рабочем потенциале мозга и сопряжены с его повышенной уязвимостью к ишемическим и нейродегенеративным влияниям.
Одним из самых значительных признаков старения является снижение пластичности мозга, как интегративной функции, связующей соматическую, ментальную и социальную сферы жизнедеятельности. Современная нейрофизиология рассматривает в качестве основных признаков нарушения пластичности, связанных со старением, ограничение программ активности мозга, неадекватное проявление функции, ослабленный нейромодулирующий контроль и нереализуемость функций обратной связи. Комплекс возрастных изменений включает нарушение восприятия, памяти, познавательных (когнитивных) навыков, моторного контроля, эмоциональной реактивности.
В качестве базового компонента, влияющего на качество жизни, принимаются расстройства когнитивных функций. Всемирная психотерапевтическая Лига предложила специальную диагностическую позицию для градации лёгких по преимуществу здоровых возрастных нарушений ментальных функций у пожилых людей. Большинство таких пациентов с заметной дисфункцией соответствуют границам возрастной нормы, однако под влиянием стрессорных или аффективных нарушений когнитивный дефицит усугубляется, достигая уровня «умеренно когнитивных расстройств».
Полное представление перечня нейробиологических субстратов, связанных с проявлением возрастного дефицита памяти, но, по меньшей мере, следует отметить, что процессы памяти и синаптической пластичности в когнитивно здоровом мозге возрастных индивидуумов сопряжены с транскрипцией генов раннего ответа, которые включают Arc, Zif 268 (фактор роста нервов) и BDNF (нейротрофический фактор мозга). В экспериментальном исследовании было установлено, что блокада экспрессии этих генов у взрослых предотвращает процесс консолидации памяти. Сниженная экспрессия ранних генов отмечается в некоторых моделях искусственного нарушения памяти или в процессе нормального старения. Особая роль принадлежит процессам, связанным с активностью нейронального кальция. Изменение уровня внутриклеточного кальция вызывает каскад событий, влияющих на локальные и генерализованные процессы в нейрональной сети. Величина и длительность диффузии внутриклеточного кальция оказывается регулятором синаптической пластичности – модуляции нейротрансмиттерной передачи, долговременной потенциации электрического сигнала в нейроне, роста и ветвления дендритов. Дисрегуляция механизма активности нейрона и нарушение гомеостаза кальциевого насоса связывается с ослаблением функций возрастного мозга. Возрастные нарушения когнитивных процессов ассоциируются с расстройством кальциевого гомеостаза. Большинство исследований сфокусированы на гиппокампе, структуре, первично связываемые с изменениями памяти. Известно, что кальций-зависимые процессы, такие как реакция на медиаторную гиперстимуляцию, индукция синаптической пластичности и т.д., существенно меняются с возрастом. Физиологическое старение оказывается следствием «расползающейся» ассоциации клеток, которые связываются с дисфункцией кальциевого гомеостаза. Большинство исследований сфокусированы на гиппокампе, структуре, первично связываемой с изменениями памяти. Известно, что кальций-зависимые процессы, такие как реакция на медиаторную гиперстимуляцию, индукция синаптической пластичности и т.д., существенно меняются с возрастом. Физиологическое старение оказывается следствием «расползающейся» ассоциацией клеток, которая связывается с дисфункцией кальциевого гомеостаза. Изменение уровня нейронального кальция могут служить маркером, который отражает начало окислительного стресса. Таким образом, понижением жизненного статуса или повреждения мозга сопрягаются с дисрегуляцией нейронального кальция и непреложно приводят к развитию нейродегенеративной патологии.
В целом, изменения нейрональной активности, характеризующие клеточную возбудимость и синаптическую активность, ассоциируются с расстройством когнитивной (умственной) функции и снижением памяти индивидуума.
Нейрогенез, то есть образование новых клеточных структур (нейронов олигодендроцитов, астроцитов) в результате трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Этот процесс служит основой обеспечения пластической функции мозга и регулируется многими факторами. Экспрессивное образование новых нейрональных структур происходит в процессе онтогенеза, увеличенной физической активности, гипоксии, стрессе, обучения, пребывания в благоприятной «обогащенной среде». Экспрессия нейрогенеза наблюдается также при ишемии мозга, травме, начальных стадиях нейродегенеративной патологии. Связанное со старением ограничение нейрогенеза не является необратимым внутриклеточным процессом. Следовательно, здесь открывается возможность влияния на деменциальные возрастные потери функций с помощью соответствующих воздействий на реэкспрессию нейрогенеза.
Снижение нейрогенеза в стареющем мозге сопровождается уменьшением числа предшественников и изменениями их митотической активности. Оба эти процесса приводят к гибели новообразующихся клеток ещё до того, как они дифференцируются в гранулярные нейроны или клетки других фенотипов. Важным элементом, ограничивающим нейрогенез в стареющем мозге является также недостаточное влияние ростовых и нейротрофических факторов, уровень которых существенно снижается.
Таким образом, большинство исследований констатируют экспрессию нейрогенеза в гиппокампе с потенциированием процессов памяти и обучения. Дефицит когнитивной функции ассоциируется со структурными изменениями в гиппокампе. Старение, ограниченный нейрогенез и возрастная деменция определённо ассоциируется с гиппокампом, как основной структурой организации памяти и обучения в процессе жизнедеятельности.
Во взрослом мозге IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста) стимулирует пролиферацию и нейрональную дифференцировку в гиппокампе, однако при старении, как сам IGF-1, так и его рецептор, подвергается депрессии, совпадающей со снижением нейрогенеза.
Микрососуды мозга служат важным компонентом ниши нейрогенеза: сосудистая стенка служит проводником дистантно действующих паракринных регуляторов (гормонов, ростовых факторов и др.). В субвентрикулярной зоне и зубчатом ядре вновь образующиеся нейральные клетки группируются в тесной близости кровеносных сосудов, где отмечается высокая экспрессия эндотелиального ростового фактора (VEGF). Возрастные изменения в мозге характеризуются редукцией сети церебральных сосудов, а кроме того – понижением микроциркуляторной лабильности и уменьшенным синтезом VEGF.
Способность митохондрий продуцировать большие количества АТФ ставит их в особое положение. Однако своеобразной расплатой за эту жизненно важную функцию оказывается образование высокореактивных гидроперекисей, активных форм кислорода, токсичных для микроокружения. Каждая живая система снабжена антиоксидантной защитой, поэтому степень вредоносности окислительного стресса зависит от соотношения про- и антиоксидантного потенциала системы.
Анатомические и функциональные особенности мозга делают его уязвимым к влиянию активных форм кислорода. Эти молекулы резко увеличивают активность нейрональной ткани в отношении возбуждающих нейротрансмиттеров. Активные формы кислорода атакую глиальные клетки и нейроны. Последние, будучи постмитотическими клетками, оказываются особенно уязвимы к действию свободных радикалов. В то же время, окружающие глию эндотелиальные клетки создают своеобразный блок, поскольку они менее проницаемы для диффузии антиоксидантов.
Вызываемое внутренними причинами повреждением ДНК, ведущие к мутагенезу, служит основным источником генетической нестабильности, связанной со старением и возрастными заболеваииями. Таким образом, в качестве патохимического механизма старения рассматривается соотношение накапливаемых с возрастом повреждённых молекул ДНК и возможности их репарации, а с другой стороны, селективное уничтожение функционально негодных нейронов. Эти процессы являются также причиной формирования характерных для возрастного мозга нейродегенеративных заболеваний – сосудистой деменции, болезней Альцгеймера, Паркинсона и др. Однако следует иметь в виду, что начальной причиной повреждения ДНК остаётся окислительный стресс. Важно отметить, что связанные с агрессивным кислородом повреждения митохондриальных ДНК выражены изначально и в большей мере, чем повреждения ядерной ДНК.
Нарушение клеточного цикла. Одним из существенных механизмов клеточной гибели и развития необратимой патологии рассматривается индукция клеточного цикла зрелых нейронов. В процессе старения и при развитии нейродегенеративных процессов гибель нейронов связана с изменениями механизмов, контролирующих деления клетки. Развитие нейродеструктивных процессов в мозге – возрастных или патологических – происходит как нарушение циклов деления клеток. Воспроизведение стадий нейронального цикла подвергается расстройству на медиаторном уровне, контролируемом нейротрофинами. Нейротрофические факторы (NGF, BDNF) влияют на остановку клеточного цикла как нейрональных, так и в других клетках организма; это влияние реализуется в митотическом цикле через тирозинкиназные нейротрофиновые рецепторы (p75NTR), включающие активацию сигнальных трансдукторных реакций, которые ведут к клеточной гибели.
К патологиям возрастного мозга относятся:
- ишемическая патология. Инсульт в молодом и старом мозге;
- нейродегенеративная патология. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Общие принципы начала заболевания и селективное поражение регионов мозга;
- аутофагия – биологический феномен «двуликого Януса». Функция «мусорщика» или «провокатора» нарушений клеточного гомеостаза;
- промежуточные итоги: молекулярные системы программы старения и нейродегенерации: промотирующие и защитные звенья.
Комплекс типичных изменений, сопровождающих старение мозга, включает постепенное нарушение нейрональной организации. Расстройства согласованного синтеза и релизинга нейротрансммиттеров, нарушение аксонального транспорта белков и регуляторных пептидов, дегенерацию синапсов, развитие нейрального воспаления и пролиферацию глии. Эти процессы ведут к общему снижению гомеостатического резерва мозга, рассогласованию физиологических процессов в мозге, формированию когнитивных (умственных) расстройств и деменции.
Нарушение кальциевого гомеостаза в нейронах оказывается существенным моментом потери синаптической пластичности, связанной со старением. Одна из современных гипотез старения выделяет нарастающую дисфункцию с изменениями внутреннего кальция в нейроне.
Клеточный и молекулярный механизмы нейродегенеративной патологии включают порочный круг изменённого метаболизма амелоидного белка (APP) и дисфункции митохондрии, ведущей к нарушению энергетического метаболизма и характерным морфофункциональным изменениям нейрональной сети (образование фибриллярных сплетений).
Часть нейронов, подверженных апоптозу сохраняется благодаря процессу репарации повреждённой ДНК за счёт специализированных реакций. Однако некоторые типы нейронов обладают свойством накопления нерепарируемых повреждений ДНК. Увеличение пула таких структур снижает физиологические способности мозга, уровень его пластичности и адаптационный потенциал в целом. Иными словами, в мозге «затоваренном» функционально недостаточными нейронами, создаётся ослабленный дезорганизованный уровень реализации регуляторных процессов. Однако именно такой механизм сохранения функционально негодных структур (с нерепарированными молекулами ДНК и ослабленной активностью аутофагии) является причиной развития когнитивных (умственных) расстройств и других проявлений нейродегенеративной патологии.
Вопреки существовавшему многие десятилетия тезису, что «нервные клетки не восстанавливаются», в структурах мозга идёт постоянный процесс нейрогенеза – трансформации эндогенных стволовых клеток нервной системы в настоящие клетки специальной принадлежности – нейроны, астроциты, олигодендроциты.
Нейротрофины – семейство крупных полипетидов, которые регулируют выживание, развитие и функцию нейронов. В общепринятом понимании они рассматриваются как молекулы, секретируемые нейрональными структурами (нейронами, глией), выполняющие сигнальную миссию в большом спектре физиологических процессов. Нейротрофины осуществляют структурную и функциональную организацию как отдельных клеток мозга, так и нейрональной сети в целом, являясь регуляторами нейрональной пластичности. Одна из основных функций нейротрофинов связана со способностью противостоять окислительному стресс и апоптозу (программируемой смерти клетки). Нейротрофины также служат важными регуляторами нейрогенеза, образования из прогениторных (стволовых) нейрональных предшественников новых клеток. Современное представление классифицирует нейротрофины как семейство крупных полипептидов, которые регулируют переживания, развитие и функцию нейронов. В общепринятом понимании они рассматриваются как молекулы, синтезируемые нейрональными структурами (нейронами, глией), выполняющие сигнальную миссию посредников в большом спектре физиологических процессов. Эта роль нейротрофинов выявляет их значение для организации нейропластичности синапсов и нервной системы в целом, как основного компонента адаптивной функции.
Нейротрофины включают группы (подсемейства) структурно гомологичных пептидов, исходно оцениваемых по сходству с первым из открытых представителей ростовых факторов вообще-фактор роста нервов (NGF). Основанные на структурной гомологичности аминокислотных последовательностей типичной также для цитокинов, нейротрофины делятся на три подсемейства: «собственно нейротрофины», куда относятся NGF, BDNF, NF-3, NF-4/5; подсемейство глиального фактора, которое включает: GDNF, NTR, ART, PSP, подсемейство цилиарного (реснитчатого фактора, включающего CNTF, ингибирующей фактор лейкемии (LIF) и интерлейкин-6 (IL-6).
Связывание нейротрофинов с рецептором p75NTR приводит к активации транскрипционного фактора NF – kB, ключевой молекулы ДНК-сопряженного синтеза белков в клетке. BDNF, способный связываться с Trk-B или с p75NTR, запусксет внутриклеточный сигнал, ведущий к выживанию клетки. Эта информация получает большое развитие в последние десятилетия, когда на основе структуры нейротрофинов были созданы небольшие пептиды (минипептиды), способные осуществлять отдельные реакции целые нейротрофиновые молекулы. Концепция терапии малыми пептидами получает всё более аргументов в качестве препаратов нейротрофической терапии.
Исходно нейротрофины позиционируются как факторы, регулирующие развитие, дифференцировку и выживание отдельных популяций нервов. С этими соединениями связывается понятие нейротрофичности, которое формируется как комплекс биохимических и биологических процессов, способствующих функциональному сохранению структур мозга.
Понятие нейротрофичности включает:
- нейропластичность;
- нейропротекцию;
- нейрогенез.
Это форма защиты от окислительного стресса, апоптоза и других форма нейрональной деструкции. Функции нейротрофических факторов в мозге охватывает большой спектр процессов, что позволяет говорит о плейотропности этих соединений.