РАХ-6 является членом семейства белков РАХ. Он выступает как средство управления генами при развитии глаз и других органов чувств, а также некоторых нервных и эпидермальных тканей. Ген РАХ-6 кодирует белок-регулятор транскрипции РАХ-6, который распознаёт гены-мишени через ДНК-связывающий домен парного типа. Этот белок играет ключевую роль в развитии нервных тканей, особенно тканей глаза. Нарушение выработки белка РАХ-6 ассоциированы с множеством патологий и расстройств органов зрения. Белок РАХ-6 относится к тканеспецифическим транскрипционным факторам с парным доменом, участвующим в окулогенезе (развитии глаз) и других процессах развития. Белок Рах-6 контролирует процесс синтеза мРНК, связываясь с определёнными участками ДНК. Этот белок выполняет важные функции в развитии глаз. При нарушении работы белка РАХ-6 развиваются патологии сетчатки глаз, зрительного нерва, глаукома, катаракта (включая пресененильную катаракту) и дистрофия роговицы (тонкая роговица), нарушения метаболизма.
Применение РАХ-6 приводит к восстановлению хрусталика, роговицы и сетчатки.
По данным ВОЗ глаукома стоит на втором месте среди заболеваний, приводящих к слепоте. В связи с этим изучение этиопатогенеза и особенностей клинических проявлений различных нозологических вариантов глауком является одной из наиболее актуальных проблем офтальмологии. В последние годы, в связи с развитием молекулярно-генетических и параклинических методов обследования пересмотрены существовавшие ранее представления о причинах возникновения и механизмах развития глауком. Показано, что обширная группа различных по этиологии и патогенезу заболевания, среди которых выделяют формы, сопровождающиеся повышением внутриглазного давления и нормотензивные глаукомы, при которых среднестатистические значения внутриглазного давления остаются в пределах возрастной нормы. В настоящее время большинство исследователей считают, что основным диагностическим признаком этой разнородной группы заболеваний является специфическая глаукоматозная оптическая нейропатия. В противоположность распространённому мнению об экзогенной природе глауком, исследования последних лет показали существование большого числа многогенных вариантов, для которых идентифицированы гены и определён ряд мажорных мутаций. С настоящего времени идентифицировано 8 генов, которых приводят к формированию 13-ти выделяемых клиницистами моногенных глауком. Характерной особенностью группы наследственных несиндромальных глауком является наличие выраженной генетической гетерогенности, как локусной, так и аллельной. Ряд заболеваний глаз, традиционно выделяемых клиницистами в качестве отдельных нозологических форм, зачастую являются аллельными вариантами, обусловленными мутациями в одном и том же гене. Широкий спектр моногенных врождённых пороков развития глаза, сопровождающихся глаукомой, обусловливают мутации в гене РАХ-6.
РАХ-6 является одним из ключевых белков, индуцирующих развитие глаза, он необходим для правильного формирования хрусталика роговицы, радужки, сетчатки и зрительного нерва. Активность белка в норме обнаруживается в производных различных листков эктодермы (роговице, хрусталике, радужке, реснитчатом теле, сетчатке, хориоидеи). Нарушения работы белка РАХ-6 обусловливают возникновение и развитие первичной открытоугольной глаукомы взрослых и первичной открытоугольной глаукомы взрослых с нормальным глазным давлением.
РАХ-6 взаимодействует с другими белками экстрацеллюлярного матрикса – миоцилином, фибронектином, фибрилином, ламинином и коллагеном 6 типа. Эти взаимодействия обеспечивают регулирование формирования экстрацеллюлярного матрикса и оттока внутриглазной жидкости из трабекул. Применение РАХ-6 рекомендуется от первичной врождённой глаукомы и открытоугольной юношеской глаукомы до первичной открытоугольной глаукомы у взрослых, как с повышенным, так и с нормальным внутриглазным давлением. Нарушение обмена белка РАХ-6 приводит к формированию более тяжёлого клинического фенотипа глаукомы с дебютом чаще до 30 лет. Показано, что распространённость тех или иных моногенных вариантов глауком и вклад различных полиморфизмов в этиологию глауком отличаются в отдельных популяциях. Таким образом, особую значимость имеет изучение популяционных особенностей спектра мутаций и полиморфизмов у больных с различными клиническими формами глауком. Применение РАХ-6 может являться одним из условий профилактики осложнения глауком. Белок РАХ-6 также является важным компонентом системы детоксикации ксенобиотиков. Также он регулирует динамические процессы в митохондриальной сети зрительного нерва, нарушение которых приводит к апоптозу.
Можно выделить три основных патогенетических механизма развития наследственной оптической глаукоматозной нейропатии при наследственных глаукомах:
1) Наличие морфологических дефектов структур переднего отдела глаза, приводящих к нарушениям гидродинамики, повышению внутриглазного давления и развитию глаукоматозной оптической нейропатии;
2) Нарушения биохимических процессов трабекулярной зоны переднего отрезка глаза, приводящие к нарушениям гидродинамики, повышению внутриглазного давления и развитию глаукоматозной оптической нейропатии;
3) Нарушение динамических процессов митохондриального хондриома зрительного нерва, приводящее к апоптозу зрительного нерва и развитию его глаукоматозной атрофии.
РАХ-6 также применяется для профилактики глаукомы в наследственно-отягощённых семьях. Для первичной открытоугольной юношеской глаукомы характерна манифестация в возрасте 11-35 лет. Субъективные жалобы могут полностью отсутствовать, что затрудняет своевременную диагностику. Основными клиническими критериями являются глаукоматозная оптическая нейропатия, изменение полей зрения и повышение внутриглазного давления. В большинстве случаев больной не испытывает никаких неприятных ощущений и обращается к врачу уже на поздней стадии заболевания, когда замечает ухудшение остроты зрения.
Первичная открытоугольная глаукома взрослых характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления. Заболевание манифестируется в возрасте старше 35 лет, является наиболее распространённой формой среди наследственных глауком. Основными признаками заболевания являются глаукоматозная и атипическая нейропатия, повышение внутриглазного давления.
В большинстве случаев глаукома возникает и прогрессирует незаметно для больного.
РАХ-6 рекомендуется для профилактики потери зрения и улучшения функционального состояния зрительного аппарата также при первичной открытоугольной глаукоме взрослых с нормальным внутриглазным давлением. Эта форма глаукомы выявляется в возрасте старше 35 лет. Основное клиническое проявление – глаукоматозная оптическая нейропатия; внутриглазное давление остаётся в пределах нормальных популяционных значений. Глаукоматозный процесс развивается абсолютно бессимптомно, что значительно затрудняет диагностику на ранних стадиях.
По мере прогрессирования происходит сужение полей зрения, снижение остроты зрения. Применение РАХ-6 эффективно при 13-ти клиникогенетических вариантах глауком и позволяет проводить профилактику и лечение этой разнородной, тяжёлой инвалидизирующей патологии органа зрения.
Катаракта развивается у людей при мутациях сдвига открытой рамки считывания (РАХ-6–мутации). Наиболее распространённой причиной устранимой слепоты является катаракта - 47% от общего числа глазной заболеваемости. По её вине 53,8 млн. человек утратили трудоспособность. Частота возрастной катаракты – 33 случая на 1000 человек населения, в связи среди 70-80-летних – 260 случаев на 1000 мужчин и 460 на 1000 женщин. Отдел народонаселения ООН опубликовал прогноз, согласно которому к 2025 году около 50 млн. жителей земли в возрасте 60 лет будут страдать помутнением хрусталика. Катарактой называется помутнение хрусталика. Термин появился в 1018 -1085 годах. В переводе Константина Африкануса арабских манускриптов. Такое определение дали мутной белой плёнке, опускающейся на зрачок подобно водопаду.
Катаракта бывает врождённая и приобретённая (возрастная, осложнённая, метаболическая, травматическая, лучевая и др.). Возрастная возникает у пожилых людей. В основе заболевания лежат метаболические нарушения в тканях хрусталика под воздействием факторов внешней или внутренней среды. Хрусталик состоит из специфических белков и воды (65% массы). Состояние прозрачности хрусталика определяется особенностями структуры, сбалансированным физико-химическим составом белков и липидов мембран, поступлением и выделением продуктов метаболизма и т.д.
Существует несколько теорий, объясняющих возникновение помутнений в хрусталике. Основной является теория свободно- радикального окисления. В результате образования свободных радикалов происходит накопление токсинов, приводящих к окислительной модификации липидов и белков клеточных мембран. Нарушается пространственная структура белков, отмечается их агрегация и денатурация, образуются низкомолекулярные комплексы, изменяется функциональная активность. Особую роль играет факт уменьшения в хрусталике с возрастом концентрации природных антиоксидантов и снижения активности ферментов антиоксидантной защиты (витамины А, Е, С, глютатион, супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза и др.
Возможными факторами риска развития катаракты являются: световая энергия (ультрафиолетовое, фиолетовое, инфракрасное излучение). Ультрафиолетовое излучение – одна из причин образования свободных радикалов, что приводит к фотоокислению мембран клеток. Активизируются флуоресцирующее компоненты, происходит жёлтое окрашивание ядра хрусталика. В южных странах в горной местности частота катаракты выше, чем в зонах с умеренной инсоляцией; микроволновое, СВЧ, рентгеновское, ионизирующее, гамма-излучение, электротравма; химические (токсические, алкоголь), лекарственные препараты, экологические факторы (радионуклиды, соли тяжёлых металлов), избыток или недостаток кислорода, курение. Табачный дым содержит кадмий изоционат, повреждающие структуру хрусталика. Ионы кальция, цинка, свинца, калия, магния и натрия участвуют в ионном обмене, и могут изменять прозрачность хрусталика; дефицит некоторых протеинов (особенно РАХ-6), витаминов и микроэлементов, заболевания пищеварительной системы (гепатит, энтерит). Отмечена связь между эпизодами обезвоживания, диареи и катарактой; механическая травма глаза, внутриглазная хирургия; генетические особенности (частота, время возникновения и отличительные признаки помутнения хрусталика в различных семьях). По локализации помутнений возрастную катаракту делят на корковую и ядерную. Чаще встречается корковая: первые признаки помутнения возникают в коре хрусталика у экватора, центральная часть длительное время остаётся прозрачной. При ядерной – помутнения возникают в эмбриональном ядре и распространяются во всех направлениях; ядро склерозируется, становится плотным и неэластичным. Осложнённая катаракта развивается в результате другого первичного заболевания органа зрения: хронического переднего увеита, близорукости, глаукомы, врождённых дистрофий и др. Метаболическая катаракта – это следствие эндокринных нарушений и биохимических аномалий. При сахарном диабете возникает рана, быстро прогрессирует (характерное помутнение ядра). Классическая диабетическая катаракта встречается у 2-3% больных диабетом (часто у молодых) диагностируют хлопьевидные точечные помутнения, напоминающие снег, которые локализуются в передних и задних поверхностных слоях кортекса. В дальнейшем развивается белое помутнение коры. Дерматогенная катаракта при кожных заболеваниях (атопический дерматит, пойкилодермия, склеродермия). Врождённая катаракта встречается у трёх из 10000 новорождённых. В 66% случаев процесс двусторонний.
Помутнение хрусталика может протекать бессимптомно. На ранней стадии отмечаются: «туманное зрение», чёрные пятна перед глазами, изменение цветовосприятия, блики, сверкание, непереносимость яркого света (в том числе прямых солнечных лучей). Количество бликов варьирует в зависимости от локализации и размера помутнения. У пациентов с периферическим помутнением зрение ухудшается при расширении зрачка и улучшается при ярком освещении. Пациенты с центральным помутнением быстро теряют зрение, видят лучше вечером, при расширенном зрачке и тусклом освещении. При ядерном склерозе изменяется индекс преломления хрусталика, ухудшается зрение вдаль, пациенты могут читать без пресбиопических очков, встречается монокулярная полиопия (двоение или троение предметов). Зрительные нарушения безболезненны (в хрусталике отсутствуют сосуды и нервы), постепенно прогрессируют. Патологию определяет врач-офтальмолог с помощью щелевой лампы. Предварительно пациенту расширяют зрачок, что даёт возможность осмотреть периферию хрусталика, так как часто начальные изменения возникают именно там. Выполняют ультразвуковое сканирование для получения информации о состоянии зрительного нерва и сетчатки, оценки размеров глаза. Определяют остроту зрения. При подозрении на сопутствующую патологию назначаются дополнительные исследования.
Самый эффективный и безопасный метод, который всё шире применяется в мировой практике – это применение внутрь РАХ-6.
РАХ-6 рекомендуется при заболеваниях сетчатки и зрительного нерва.
Заболевания сетчатки и зрительного нерва обширная гетерогенная группа заболеваний, приводящих к снижению или полному отсутствию зрения. В зависимости от преимущественного поражения сетчатки или зрительного нерва выделяют следующие подгруппы:
- амавроз врождённый – наследуемая абиотрофия палочек и колбочек сетчатки и атрофия зрительных нервов, проявляющиеся быстрым развитием двусторонней центральной скотомы. Наблюдают преимущественно у мужчин, может развиваться в любом возрасте. Характеризуется прогрессирующим ухудшением зрения;
- атрофия зрительного нерва – конечный результат дистрофических изменений ганглиозных нейронов сетчатки;
- пигментная дегенерация сетчатки – прогрессирующая атрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних слоёв сетчатки. Основные проявления обусловлены утратой палочек сетчатки;
- коллоидная дегенерация сетчатки. Множественные очаги округлой формы беловатого цвета, расположенные у диска зрительного нерва и в зоне между верхней и нижней артериолами;
- дистрофия глазного дна;
- кистозная дистрофия жёлтого пятна;
- дистрофия палочек и колбочек;
- дистрофия пигментного эпителия сетчатки;
- ранняя дистрофия сетчатки;
- дистрофия хлориоидеи центральная;
- наследственная дистрофия сосудистой оболочки глаза;
- наследственные ретинальные дистрофии;
- врождённые аномалии заднего сегмента глаза.
РАХ-6 эффективен также при следующих патологиях:
- слепота ночная – резкое ухудшение зрения в условиях пониженной освещенности – возникает при дефиците ретинола (гемералопия алиментарная, гемералопия симптоматическая (заболевания сетчатки сосудистой оболочки глаза, зрительного нерва, поражения печени)), а также при ряде врождённых состояний;
- слепота цветовая (ахроматопсия) – отсутствия цветового зрения. Возможность различать любые цвета определяется присутствием в сетчатке всех трёх зрительных пигментов;
- слепота приходящая – острый эпизод полной или частичной потери зрения, длящейся обычно не более10минут;
- хориоидеремия.
Отмечена высокая эффективность РАХ-6 при близорукости и дальнозоркости.
РАХ-6 играет ключевую роль в поддержании мультипотентного состояния нескольких видов прогениторных клеток (нейрональной сетчатки, пигментного эпителия сетчатки, радужки и реснитчатого тела, коры и некоторых подкорковых структур головного мозга) и их пролиферации.
РАХ-6 регулирует экспрессию специфических транскрипционных факторов – регуляторов дифференцировки разных клеточных линий, запускающих разные программы развития, причём может действовать и как активатор, и как супрессор транскрипции, рекрутируя ремоделирующие хроматин ферменты, контролирует терминальную дифференцировку некоторых клеточных линий глаза, в том числе вторичных волокон хрусталика, гладкой мышцы сфинктера радужки и других.
РАХ-6 участвует в регуляции экспрессии различных компонентов нескольких сигнальных путей: FGF, Hedgehog, Notch, ретиноевой кислоты, TGF-в/BMP и WNT, регулирует кинетику клеточного цикла, адгезию, миграцию, выживание клеток внутри- и внеклеточный гомеостаз.
Во взрослом организме белок РАХ-6 отвечает за поддержание пула стволовых клеток в эпителии хрусталика, лимбе роговицы, сегментном эпителии реснитчатого тела и радужки, глиальных клетках Мюллера, в субгранулярной зоне гиппокампа и субвентрикулярной зоне новой коры.
РАХ-6 имеет широчайший спектр биологических эффектов. Множественность его функций обеспечивается несколькими его свойствами: сложным и динамичным тканеспецифичным паттерном экспрессии, широкими возможностями посттранскрипционной и посттрансляционной модификации, наличием в структуре двух ДНК-связывающих и одного трансактиваторного доменов и способностью белка в разных клеточных контекстах взаимодействовать с большим числом разных кофакторов, модулирующих его активность.
При нехватке РАХ-6 разрушаются важнейшие балансы, и возникает множество дефектов и заболеваний органа зрения.